Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Hintergrund

Der Begriff Diabetes mellitus umfasst verschiedene Stoffwechselerkrankungen mit
absolutem oder relativem Insulinmangel, die allesamt zu erhöhten Blutzuckerwerten und
Glukoseausscheidung im Urin führen. Die häufigsten Formen sind Typ-1- und Typ-2-
Diabetes. Typ 1 beruht auf einer autoimmun bedingten Zerstörung der Insulin-
produzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Typ 2 lässt sich auf eine Insulinunempfindlichkeit oder ein Missverhältnis von Insulinbildung und – bedarf zurückführen.
Manche Formen des Diabetes mellitus weisen eine genetische Komponente auf. Typ 2 lässt
sich den komplexen oder multifaktoriellen Erkrankungen zuordnen. Dies bedeutet, dass
wahrscheinlich Defekte in einer großen Zahl von Genen mit äußeren Einflüssen zusammenwirken, um die Erkrankung zum Ausbruch zu bringen. Daneben gibt es seltenere, monogene Formen, die mit hoher Penetranz autosomal dominant vererbt werden. Man fasst sie unter dem Begriff MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) zusammen. Etwa 2-5% aller Diabetiker leiden an dieser Diabetesart, deren Natur häufig jedoch erst spät oder gar nicht erkannt wird. Derzeit werden 13 verschiedene MODY-Typen unterschieden. Die verschiedenen Formen zeigen unterschiedlich stark ausgeprägte Hyperglykämie, die unbehandelt im Alter zu diabetischen Spätfolgen führt. Der Insulinbedarf hängt stark vom MODY-Typ ab, manche Formen erfordern kein Insulin.

Genetik

Manifestation des Diabetes mellitus vor dem 25. Lebensjahr.

MODY1: Dieser Form liegen Veränderungen im HNF4A-Gen zugrunde. Sie umfasst etwa 3% der MODY-Fälle.

MODY2: Diese zweithäufigste MODY-Form (ca. 20% aller Fälle) beruht auf Mutationen im GCK-Gen. Bei diesen Patienten besteht bereits ab Geburt eine milde Hyperglykämie.

MODY3: Bei den meisten MODY-Patienten können Mutationen im Transkriptionsfaktor-Gen HNF1A nachgewiesen werden (ca. 65% der Fälle).

MODY4: Das Gen PDX1 gehört zu den selteneren Verursachergenen (ca. 1% der Fälle).

MODY5: Diese Form wird auf Defekte im HNF1B-Gen« zurückgeführt. Sie kommt bei etwa 5% der MODY-Patienten vor und kann mit polyzystischer Nierenerkrankung und Fehlbildungen des Urogenitaltrakts einhergehen. Männer können eine Azoospermie aufweisen.

Weitere, mit MODY assoziierte Gene sind unter anderem NEUROD1 (MODY6), KLF11
(MODY7), CEL (MODY8), PAX4 (MODY9), INS (MODY10), BLK (MODY11), ABCC8 (MODY12), KCNJ11 (MODY13) und APPL1 (MODY14). Wegen der geringen Häufigkeit der zugehörigen MODY-Formen (jeweils <1% der Fälle) werden die entsprechenden Gene nur auf Anforderung untersucht.

Indikation

Der Nutzen einer molekulargenetischen Abklärung liegt in der Sicherung der Diagnose
MODY und der präsymptomatischen Früherkennung der Erkrankung innerhalb von
betroffenen Familien mit der Möglichkeit einer Modifikation der Behandlung und des Lebensstils.

Analytik

Deuten die klinischen Symptome auf eine bestimmte MODY-Form hin, so wird das entsprechende Gen untersucht. Ist eine klinische Differenzierung nicht möglich, werden mittels der Next Generation Sequencing (NGS)-gestützten Panel-Diagnostik die Gene GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, PDX1, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11 und APPL1 analysiert. Darüber hinaus werden große Deletionen und Duplikationen in diesen Genen mittels CNV-Analyse untersucht. Große Deletionen und Duplikationen in den Genen GCK, HNF1A, HNF1B und HNF4A werden zudem mittels MLPA analysiert.