Alpha-l-Antitrypsinmangel

Hintergrund

Pathogene Mutationen im Alpha-1-Antitrypsingen im homozygoten Zustand oder der gemischten Heterozygotie führen zu einem mehr oder minder ausgeprägten Proteaseinhibitormangel, was eine ungehemmte Proteolyse z.B. vom Lungengewebe zur Folge haben kann. Bestimmte Genotypen verursachen – oft im Zusammenwirken mit Umwelteinflüssen – Lungenemphyseme oder eine Leberzirrhose. Der erbliche Alpha-1-Antitrypsinmangel wird oft nicht als solcher erkannt.

Dem AAT-Mangel liegen pathogene Veränderungen im Gen SERPINA1 zu Grunde.  Die beiden in Europa häufigsten Mutationen sind p.Glu288Val (S-Allel) und p.Glu366Lys (Z-Allel). Es gibt noch zahlreiche weitere Varianten, klinisch relevant ist nur noch die 0-Form, die im homozygoten Zustand definitiv eine Leberzirrhose zur Folge hat. Es existiert in Europa ein starkes Nord-Süd-Gefälle bezüglich dieser Mutationen: In Nordeuropa dominiert die Z-Mutation gegenüber S, in Südeuropa ist es umgekehrt. Homozygoten der in Mittel- und Nordeuropa sehr häufigen Z-Mutation haben ein stark erhöhtes Risiko für ein Lungenemphysem und ein erhöhtes Risiko für
Leberzirrhose. Bei vielen Patienten findet sich eine chronisch-aktive Hepatitis – oft schon im Kindesalter. Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung tritt meist erst im 3. Lebensjahrzehnt auf. Das Alpha-1-Antitrypsin ist ein Akute-Phase-Protein. Es hemmt die Proteinasen Trypsin und die Neutrophile Elastase. Die pathogenen Mutationen bewirken eine gestörte Sekretion und fehlerhafte Funktion. Ungehemmte Elastase zerstört das Lungengerüst.

Genetik

AAT-Mangel folgt einer autosomal-rezessiven Vererbung. Genetische Ursache sind Mutationen im Gen SERPINA1. Dabei sind die zwei Polymorphismen p.Glu288Val (S-Allel) und p.Glu366Lys (Z-Allel) von besonderer Bedeutung.

Indikationen

• Absicherung der klinischen/klinisch-chemischen Diagnose
• Pränataldiagnose
• Heterozygoten-Test bei belasteten Familien

Analytik
Mittels Sanger-Sequenzierung werden die Positionen c.863A>T (p.Glu288Val, S-Allel) und c.1096G>A (p.Glu366Lys, Z-Allel) des Gens SERPINA1 untersucht.