Risikofaktoren

APC-Resistenz (Faktor V, Leiden-Mutation)

Protein C Mangel
Protein S Mangel
Antithrombin III Mangel
Prothrombinmutation G 2021 OA

Hintergrund

Die Anfälligkeit für Thrombosen rührt in 50% der Fälle von Umweltfaktoren her und in 50%
von erblichen Einflüssen. Alle erblichen Formen der Thrombophilie werden
autosomal-dominant vererbt.                                           .

Die APC Resistenz disponiert zu Thrombosen. Das aktivierte Protein C (AFL) ist
ein gerinnungshemmender Bestandteil des Blutes. Es wird Vitamin K-abhängig in der
Leber als Vorstufe gebildet. Es inhibiert zusammen mit seinem Cofaktor Protein S auch
den aktivierten Faktor V. Bei der APC ‚Resistenz läßt sich dieser nur schwer
hemmen. Hervorgerufen wird die erhöhte Widerstandskraft meist durch eine Mutation
des Faktor V- die sogenannte Faktor V Leiden Mutation. Pathogene Mutationen im
Protein C und Protein S Gen führen zu einer Funktionsbeeinträchtigung oder der
verminderten Bildung der Proteine. Der quantitativ bedeutendste Faktor ist das
Antithrombin III (ATIII). Neben Thrombin hemmt es noch andere Gerinnungsfaktoren
direkt. Mutationen im ATIII Gen erhöhen das Thromboserisiko auf das 5-20fache.
Vor allem jüngere Menschen sind davon bet roffen. Die Prothrombin- Mutation
G20210A führt zu einer erhö hten Aktivitä t des Prothrombins. Sie erhöht das Risiko eines
Betroffenen 3 – 5fach.

Klinische Symptomatik

Patienten mit APC Resistenz leiden häufiger als die Normalbevölkerung unter Thrombosen, vor allem venösen Thrombosen – zu ca. 60% in den tiefen Beinvenen und zu 30% die
Beckenvenen. Neben den üblichen Risikofaktoren stellen auch orale Kontrazeptiva ein Risiko für Träger der FV-Mutation dar (Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen 35mal erhöht).
Beim Protein C Mangel überwiegen venöse Thromboembolien in der Jugend; sie zeigen sich meist als tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien, aber auch als
oberflächliche Thrombophlebitiden. Auch für das Kindesalter werden Thromboseereignisse beschrieben.

Der Protein S Mangel hat eine dem Protein C Mangel weitgehend entsprechende
klinische Symptomatik und einen ähnlichen Verlauf. Man beobachtet bei erblich bedingten Protein C und Protein S Defekten mehrere
Erscheinungsformen: Bei Typ l liegt eine Synthesestörung vor, die zu pathologisch
erniedrigter Konzentration des Proteins zusammen mit einer Aktivitätserniedrigung
führt. Bei Typ 2 ist das Protein vorhanden hat aber eine Funktionsstörung. Der Protein S Mangel existiert noch in einer dritten Form (Typ3). Hier ist die Bindungsstärke zu C4B erhöht, was zu
einem erniedrigten Spiegel an freiem Protein S und einer erniedrigten Aktivität des
Proteins führt.

Antithrombin III (ATIII)–Mangel – Etwa 80% der Mutationsträger entwickeln bis zum 40. Lebensjahr eine Thrombose. Auch beim Antithrombin III Mangel gibt es diese beiden Formen –
zum einen eine Verringerung des AT III und des Heparin Cofaktors um etwa die
Hälfte (AT III Mangel Typ l) und zum anderen in selteneren Fällen normale AT III
Werte (gestörte Funktion) und erniedrigten Heparin -Cofaktor (Typ 2).
Die Prothrombin Mutation G20210A ist verknüpft mit einem erhöhten Risiko für
venöse und arterielle Thrombosen. Junge weibliche Raucherinnen haben ein 4-6mal
höheres Risiko für einen Myokardinfarkt als die Normalbevölkerung. Das Risiko für
Hirnvenenthrombosen ist für Merkmalsträger 10mal erhöht gegenüber Normalpersonen bei
Einnahme oraler Kontrazeptiva sogar 150 mal.
Personen mit genetischer Prädisposition müssen sorgfältig überwacht und mit
Gerinnungshemmern behandelt werden im Zusammenhang mit besonderen Risikosituationen wie schweren Verletzungen, Operationen oder Myokardinfarkt

Genetik

5-% der Bevölkerung tragen die FV-Mutation. Die heterozygoten Träger haben ein 5-8fach erhöhtes, Homozygoten ein 50 -100fach erhöhtes Thromboserisiko. Das Protein C Gen liegt auf Chromosom 2 2ql3ql4. Populationsabhängig liegt die
Heterozygotenfrequenz für pathogene Mutationen zwischen 1:15.000 und 1:30.000. Das Thromboserisiko für
Heterozygoten ist mindestens 10mal höher als das der Normalbevölkerung. Offenbar
gibt es auch Kombinationen von bestimmten Mutationen, die einen rezessiven
Erbgang zur Folge haben.

Das Protein S Gen ist auf Chromosom 3 q 11.2 lokalisiert. Die Häufigkeit der
pathogenen Varianten ist ähnlich wie beim Protein C. Auch beim Protein S Mangel
beobachtet man eine rezessiv vererbte Form.

Das Antithrombin III-Gen (SERPINC1) ist auf Chromosom Chromosom l q23-25
lokalisiert. In den meisten europäischen Populationen ist jeder 2.000. bis 5.000.
Träger einer Mutation des Gens.

Die Mutation G 2021 OA des Prothrombingens findet sich bei 1-3% der europäischen
Bevölkerung. Das Prothrombingen ist auf Chromosom 11 lokalisiert. Die Mutation
führt zu erhöhten Prothrombinwerten im Plasma Betroffener.

Diagnostische Kriterien und Untersuchungsindikationen

-Ergebnis Funktionstest

-Familiäre Häufung von Thrombosen
-Thrombosen in frühem Lebensalter
-Orale Kontrazeptiva und Thromboembolien
-Wiederholte thromboembolische Ereignisse unbekannter Ursache
-Angehörige von Indexpatienten

Analytik

Der molekulargenetischen Analyse der möglicherweise mutierten Gene geht in der
Regel ein Funktionstest und/oder eine Konzentrationsbestimmung voraus. Nur bei
Verdacht auf die Prothrombinmutation G 2021 OA hat sich eine vorangehende
Konzentrationsmessung als ungeeignet erwiesen.
Die nach der Funktionsanalyse bestimmten Gene werden einer alle Exons und deren Randbereiche umfassenden DNA-Sequenzierung unterworfen. Die Suche nach größeren Deletionen findet per MLPA statt.