Hintergrund

Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) ist eine erbliche
Stoffwechselerkrankung. Aufgrund eines Enzymdefektes in der Nebennierenrinde werden
Gluko- und oft auch Mineralokortikoidhormone (Cortisol und Aldosteron) nicht in
ausreichendem Maße produziert. Infolge einer gegenregulatorisch erhöhten ACTH-
Ausschüttung werden Vorstufen dieser Hormone vermehrt in Androgene, also männliche
Geschlechtshormone, umgewandelt.
Die häufigste genetische Ursache für das AGS ( bei ca. 95% der Patienten) sind Mutationen im
21-Hydroxylase-Gen (CYP21A2). Die meisten übrigen Fälle beruhen auf Mutationen in
den Genen CYP11B1 oder HSD3B2. Beim klassischen AGS (Häufigkeit 1:10.000 bis 1:15.000) stehen Virilisierung und Salzverlust im Vordergrund. Durch die vermehrte Androgen-Bildung imponiert bei betroffenen Mädchen bereits bei der Geburt eine Vermännlichung des äußeren Genitale (Klitorishypertrophie, Verschmelzung der Labien). Später fallen Hirsutismus und männlicher Körperbau auf. Jungen zeigen bei der Geburt keine phänotypischen
Auffälligkeiten. Später kommt es bei ihnen jedoch zu einer Pseudopubertas praecox mit
Penisvergrößerung und pigmentiertem Skrotum. Bei etwa 75% aller Betroffenen führt der
Aldosteronmangel zum schwerwiegenden Salzverlustsyndrom. Die übrigen leiden unter der
einfach virilisierenden Form ohne Salzverlust. AGS-Patienten erfahren
unbehandelt in jungen Jahren ein gesteigertes Längenwachstum. Die frühzeitige und
beschleunigte Knochenreifung führt letztendlich jedoch zu Minderwuchs.
Das nicht-klassische AGS (late-onset AGS) ist wesentlich häufiger als die klassischen Formen. Auch hier beobachtet man keinen Salzverlust. Die frühe Virilisierung betroffener Frauen bleibt aus. Diese Form des AGS wird deshalb meist erst im
Erwachsenenalter diagnostiziert. Betroffene Frauen zeigen eine vermehrte
Körperbehaarung, einen männlichen Habitus und gestörten oder ausbleibenden
Menstruationszyklus. Bei beiden Geschlechtern sind vorzeitiger Verlust der Kopfbehaarung
oder unerfüllter Kinderwunsch mögliche Symptome. Minderwuchs ist milder ausprägt soweit
überhaupt nachweisbar.

Genetik

Erbgang: autosomal-rezessiv. Häufigkeit: 1:10.000-1:15.000

Indikationen

–       Bestätigung Neugeborenen-Screening
–       Virilisierungssymptome bei Mädchen und Frauen
–       Oligomenorrhoe und reduzierte Fertilität
–       Oligozoospermie bei Männern

Es sind zahlreiche, für das AGS ursächliche Mutationen bekannt. Da es sich beim AGS um eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit handelt, ist ein großer Teil der Betroffenen gemischt heterozygot, trägt also auf den beiden allelischen Genkopien unterschiedliche pathogene Mutationen. Von den meisten dieser Mutations-Kombinationen sind
auch die phänotypischen und prognostischen Konsequenzen bekannt. Man kann also vorher- sagen, welche der drei klinischen Formen – Salzverlust, einfach virilisierend oder late-onset vorliegt oder vorliegen wird. – Ein wichtiger Aspekt für die humangenetische Beratung von Paaren, bei denen beide Partner jeweils eine pathogene Mutation tragen.

Analytik

Das Gen CYP21A2 wird sequenziert (Sanger). Größere Deletionen und Duplikationen werden mittels MLPA untersucht.