Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Hintergrund

Der Begriff Diabetes mellitus umfasst verschiedene Stoffwechselerkrankungen mit
absolutem oder relativem Insulinmangel, die allesamt zu erhöhten Blutzuckerwerten und
Glukoseausscheidung im Urin führen. Die häufigsten Formen sind Typ-1- und Typ-2-
Diabetes. Typ 1 beruht auf einer autoimmun bedingten Zerstörung der Insulin-
produzierenden Betazellen des Pankreas. Typ 2 lässt sich auf eine Insulinunempfindlichkeit
oder ein Missverhältnis von Insulinbildung und – bedarf zurückführen.
Manche Formen des Diabetes mellitus weisen eine genetische Komponente auf. Typ 2 lässt
sich den komplexen oder multifaktoriellen Erkrankungen zuordnen. Dies bedeutet, dass
wahrscheinlich Defekte in einer großen Zahl von Genen mit äußeren Einflüssen zusammenwirken, um die Erkrankung zum Ausbruch zu bringen. Daneben gibt es seltenere, monogene Formen, die mit hoher Penetranz autosomal dominant vererbt werden. Man fasst sie unter dem Begriff MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) zusammen. Etwa 2-5% aller Diabetiker leiden an dieser Diabetesart, deren Natur häufig jedoch erst spät oder gar nicht erkannt wird. Derzeit werden 13 verschiedene MODY-Typen unterschieden. Die verschiedenen Formen zeigen unterschiedlich stark ausgeprägte Hyperglykämie, die unbehandelt im Alter zu diabetischen
Spätfolgen führt. Der Insulinbedarf hängt stark vom MODY-Typ ab, manche Formen erfordern kein Insulin.

Genetik

Manifestation des Diabetes mellitus vor dem 25. Lebensjahr. Betroffene Verwandte ersten
Grades.

MODY1: Dieser Form liegen Veränderungen im HNF4A-Gen zugrunde. Sie umfasst etwa 3% der MODY-Fälle.

MODY2: Diese zweithäufigste MODY-Form (ca. 20% aller Fä lle) beruht auf Mutationen im

GCK-Gen. Bei diesen Patienten besteht bereits ab Geburt eine milde Hyperglykämie.

MODY3: Bei den meisten MODY-Patienten können Mutationen im Transkriptionsfaktor-Gen

HNF1A nachgewiesen werden (ca. 65% der Fälle).

MODY5: Diese Form wird auf Defekte im H/vF7ß -Gen« zurückgeführt. Sie kommt bei etwa 5% der MODY-Patienten vor und kann mit polyzystischer Nierenerkrankung und Fehlbildungen des Urogenitaltrakts einhergehen. Männer können eine Azoospermie aulweisen.

Weitere, mit MODY assoziierte Gene umfassen unter anderem PDX1 (MODY4), NEUROD1
(MODY6) und INS (MODY10). Wegen der geringen Häufigkeit der zugehörigen MODY-Formen (jeweils <1) werden die entsprechenden Gene nur ausnahmsweise untersucht.

Indikation

Der Nutzen einer molekulargenetischen Abklärung liegt in der Sicherung der Diagnose
MODY und der präsymptomatischen Früherkennung der Erkrankung innerhalb von
betroffenen Familien mit der Möglichkeit einer Modifikation der Behandlung und des Lebensstils.

Analytik

Deuten die klinischen Symptome auf eine bestimmte MODY-Form hin, so wird das
entsprechende Gen untersucht. Ist eine klinische Differenzierung nicht möglich, werden die
vier häufigen Gene ((GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A) mit der NGS-Paneldiagnostik analysiert. Größere Deletionen und andere Umlagerungen werden bei allen 4 Genen mit MLPA untersucht