Herzrhythmusstörungen

Der plötzliche Herztod ist in Europa und den USA die häufigste Todesursache. Meistens sind die Betroffenen älter und leiden unter der koronaren Herzkrankheit. Lebensbedrohliche oder letale Anfälle von Herzrhythmusstörungen treffen aber auch eine große Zahl von unter 40 Jahre alten Personen. In den meisten Fällen erleiden diese eine Arrhythmie-Attacke bei ansonsten völliger Gesundheit. Hier ist die kardiale Grunderkrankung zu einem hohen Prozentsatz erblich. Fast immer ist dabei nur ein Gen defekt. Die meisten dieser Erkrankungen werden autosomal-dominant weiter gegeben, einige wenige autosomal-rezessiv. Fast alle kann man wirkungsvoll behandeln, wenn man sie früh genug erkennt. Das gilt vor allem für die erblichen Ionenkanalstörungen. Gelingt die sichere Identifizierung von präsymptomatischen Trägern pathogener Mutationen, so lässt sich das Risiko für den plötzlichen Herztod durch eine meist sehr individuelle Behandlung erheblich verringern. Voraussetzung für den Erfolg ist eine sorgfältige Familienanamnese.

Letzte Sicherheit für die Diagnose einer erblichen Rhythmusstörung erhält man durch den molekularbiologischen Nachweis der pathogenen Mutation. Eine Reihe von Genen kann fakultativ betroffen sein. Gegenwärtig sind neun Verursachergene bekannt. Der individuelle Krankheitsverlauf und eine sorgfältige klinische Untersuchung helfen der Molekularbiologie sehr bei der Eingrenzung auf die am wahrscheinlichsten betroffenen Gene. Auch bei identischer Verursachermutation kann der klinische Phänotyp innerhalb einer Familie sehr unterschiedlich sein. Deswegen erfordern diese Voruntersuchungen ein hohes Maß an Abstimmung zwischen dem Hausarzt, dem Kardiologen, eventuell der Klinik und der Humangenetik.

 

Erblicher Brust-und Eierstockkrebs – Analyse der BRCA 1 und BRCA 2-Gene

Einführung

Brustkrebs ist in Deutschland die häufigste Krebserkrankung der Frau. Jede 8-10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. In den meisten Fällen tritt die Krankheit nach der Menopause auf (mittleres Erkrankungsalter ca.63 Jahre). Wie Familienstudien überaus deutlich zeigen, haben beide Krebsarten eine genetische Komponente. 5-10% aller Brustkrebserkrankungen werden monogen und zwar autosomal-dominant vererbt. Für diese Formen sind fast ausschließlich zwei Gene verantwortlich, nämlich das BRCA 1 und das BRCA 2. In etwa den gleichen Anteil an allen genetisch bedingten Brustkrebsfällen machen polygen gesteuerte oder von noch jeweils einem unbekannten Gen verursachte Erkrankungen aus. Letzterer Fall ist vermutlich der seltenere. Die Penetranz dieser Defekte ist im Vergleich zu der des BRCA 1 oder 2-Gens sehr niedrig. In den USA ist jede 80ste Frau Trägerin einer pathogenen BRCA 1-Mutation und jede 150ste Trägerin einer BRCA 2-Mutation.

 

Der verhältnismäßig hohe Anteil an Erkrankungen mit einem klaren Erbgang forderte von Anfang an für die betroffenen Familien humangenetische Betreuung mit Blick auf Präventivmaßnahmen. Die verschiedenen familiären Konstellationen sind allerdings oft schwierig in einer genetischen Beratung zu bewältigen. – Die einfachste Situation hat man noch vor sich, wenn bei der Indexpatientin in einem der beiden Verursachergene eine pathogene Mutation gefunden worden ist. Viel schwieriger sind die Krankheitsrisiken der zu beratenden Verwandten zu beurteilen, wenn keine Mutation gefunden worden ist oder wenn offensichtlich kein monogener Erbgang vorliegt. Aber auch das Identifizieren pathogener Mutationen ist aufwändig: Beide Gene sind sehr groß, beherbergen eine Vielzahl von Mutationen und es gibt bezogen auf die Länge des zu untersuchenden Fragmentes keine Genregionen, die bevorzugt Mutationen tragen. Das bedeutet, die Mutationsssuche muss per Komplett-Sequenzierung erfolgen. Dies ist eine solch teure Prozedur, dass sie von den Gesundheitssystemen nur unter ganz bestimmten Bedingungen bezahlt wird. Dabei ist natürlich das hauptsächliche Entscheidungskriterium die Mutationswahrscheinlichkeit der Ratsuchenden. Darunter wird die Wahrscheinlichkeit dafür verstanden, dass die Probandin in BRCA 1 oder in BRCA 2 eine pathogene Mutation in heterozygotem Zustand trägt.

 

Erkrankungsrisiko für Mutationsträgerinnen

Frauen mit einer pathogenen Mutation im BRCA 1 oder BRCA 2-Gen haben ein sehr hohes Risiko im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs oder Eierstockkrebs zu erkranken. Die Daten sind nicht ganz einheitlich. – Eine verhältnismäßig niedrige Schätzung ist: Trägerinnen einer Mutation im BRCA1-Gen haben ein lebenslanges Erkrankungsrisiko für Brustkrebs von 65% und von 39% für Eierstockkrebs; die entsprechenden Werte für BRCA 2 werden mit 45% bzw. 11% angegeben. Mutationsträgerinnen, die vor 1940 geboren sind haben ein deutlich niedrigeres Erkrankungsrisko. als solche, die nachher geboren sind. Das weist auf den Einfluss exogener Faktoren hin. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Mutationsträgerinnen bei 43 Jahren.

Im Zentrum der humangenetischen Beratung für enge Angehörige einer Brustkrebspatientin steht die Frage nach dem Erkrankungsrisiko und dem Mutationsrisiko. Die für diesen Zweck einsetzbaren Rechenprogramme ersetzen wegen einiger Unzulänglichkeiten nicht diese individuelle Beratung selbst. Vom deutschen Krebshilfe-Konsortium sind zur Unterstützung der Risikoberechnung Familienkonstellationen entworfen worden, innerhalb derer die relevanten Personen ein Mutationsrisiko von mindestens 10% haben. Trifft eine dieser Familienkonstellationen auf die Familie einer Patientin zu, so kann ihr die Mutationsanalyse angeboten werden (Tabelle X ).

Für Trägerinnen von BRCA 1 oder BRCA 2 – Mutationen, die an einem einseitigen Mammakarzinom leiden, ist das Risiko für einen Zweittumor oder ein Rezidiv mit 40% nach 10 Jahren etwa doppelt so hoch wie bei Frauen mit sporadischem Brustkrebs. Das Risiko für ein Eierstockkarzinom beträgt 13%. Vor allem bei Männern mit BRCA 2-Mutation geht man inzwischen von einem deutlich erhöhten Risiko für Brustkrebs aus.

 

Das intensivierte Früherkennungsprogramm

Das intensivierte Früherkennungsprogramm wird allen Mutationsträgerinnen mit stark erhöhtem Erkrankungsrisiko (>30%) oder erhöhter Mutationwahrscheinlichkeit (>20%) empfohlen. Die Krankenkassen übernehmen die Kosten für das Programm. Wegen des niedrigen Manifestationsalters können die Untersuchungen schon mit dem 25. Lebensjahr begonnen werden (Tabelle Y). Da bei so jungen Frauen die Mammographie bedingt durch die hohe Parenchymdichte des Gewebes eine relativ hohe Fehlerrate hat, wurde darüber hinaus die Kernspintographie als Untersuchungsmethode zugelassen.

Eine wirksame Vorsorgeuntersuchung für den Eierstockkrebs existiert nicht.

Die humangenetische Beratung

Die humangenetische Beratung einer Familie, die von Brustkrebs oder Eierstockkrebs betroffen ist, hat im Augenblick zwei Zielrichtungen:

 

In einer ersten Gesprächsrunde kann die Familiensituation analysiert werden. Dabei wird untersucht, ob es sich um eine erbliche Form der Erkrankung handeln kann. Wenn es klare Hinweise dafür gibt, kann man versuchen den Vererbungsmodus zu bestimmen. Als Ergebnis lässt sich dann die Mutations- bzw. Erkrankungswahrscheinlichkeit für nähere Verwandte der Indexpatientin angeben. Für diese Betrachtungen kann man verschiedene Modellsysteme benutzen, die in Form von Rechenprogrammen den Beratern zur Verfügung stehen. Zur Vereinfachung des Verfahrens benutzt man meist die in Tabelle X aufgeführten Familienkonstellationen. Wenn im Stammbaum der Familie Personen ausgemacht werden, die eine Mutationswahrscheinlichkeit >10% haben, bestehen kassenrechtlich die Voraussetzungen für eine Mutationsanalyse der Indexpatientin. Man geht dabei stufenweise vor – zunächst wird das BRCA1-Gen sequenziert. Hat man darin keine Mutation gefunden, wird das BRCA 2-Gen sequenziert.

 

Die zweite Gesprächsrunde der humangenetischen Beratung gilt natürlich der nicht oder noch nicht betroffenen, Rat suchenden Risikoperson aus der Verwandtschaft der Indexpatientin. Hier sei nur der einfachere Fall geschildert, dass nämlich in einem der beiden Verursachergene der Brustkrebspatientin eine pathogene Mutation gefunden worden ist. Man wird bei der oder den Rat Suchenden nur die Position im Gen untersuchen, die sich bei der Indexpatientin als mutiert herausgestellt hat. Haben die Probandinnen diese Mutation auch, so wird daraus eine Erkrankungswahrscheinlichkeit abgeleitet.- In aller Regel wird ihr die Teilnahme am intensivierten Früherkennungsprogramm empfohlen. Wenn die Mutation nicht vorhanden ist, ist das Erkrankungsrisiko der untersuchten Personen nur unwesentlich höher als das der Normalbevölkerung.

Wie oben erwähnt, wird es im Zusammenhang mit BRCA 1-und BRCA 2-Mutationen bei Brustkrebs und bei Eierstockkrebs sicher bald eine dritte Beratungsebene geben: Um eine individuelle Behandlung zu entwerfen, wird man eine Reihe von molekularbiologischen Parametern beim Patienten in Betracht ziehen. Schon in naher Zukunft wird Art und Ort einer Mutation in BRCA 1 und BRCA 2 oder auch schon die Tatsache, dass eins dieser beiden Gene überhaupt mutiert ist, die Behandlung des Tumors erheblich beeinflussen. BRCA 1 und 2 sind wesentlich an der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination beteiligt. Wenn die Funktion eines dieser Gene komplett ausfällt – im Tumor selbst ist oft eines dieser Gene homozygot mutiert – funktioniert an einer Schlüsselposition der Reparaturmechanismus nicht mehr. Damit sprechen die Tumorzellen viel empfindlicher auf die Behandlung mit den DNA-quervernetzenden Platinderivaten Cisplatin und Carboplatin sowie auf Mitomycin C an Homozygot mutierte Tumorgewebe waren auch wesentlich wirksamer mit dem PARP-Inhibitor Olaparib ( Fong et al 2009) zu behandeln als heterozygote Zellen. Bei totalem Funktionsverlust von einem der beiden Gene führt die Olaparib-Behandlung zu einer sehr hohen Apoptose-Rate der Tumorzellen. Demgegenüber sind solche BRCA 1 oder 2 mutierten Zellen sehr viel schlechter mit Taxanen zu behandeln. Diese Behandlung erfordert also Tumorgewebe mit intakten BRCA 1 oder 2-Genen.

 

Absehbar ist auch, dass die molekularbiologischen Daten der Indexpatientin prognostische Bedeutung gewinnen. Es ist z.B. gezeigt worden, dass der Mutationsort innerhalb des BRCA 1- Gen einen signifikanten Einfluss darauf hat, ob die Mutationsträgerin Eierstockkrebs bekommt oder Brustkrebs (Ritsch et al.2006, J.Natl. Cancer Inst.).

 

Letztlich wird damit die Mutationsanalyse auch für die Patientin selbst entscheidende Bedeutung gewinnen.

Peter C. Wong et al The New England Journal of Medicine, Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers, 361, 2, 2009.