Familiärer Brust- und/oder Eierstockkrebs

Hintergrund

Brustkrebs ist in unserer Bevölkerung die häufigste Krebserkrankung bei Frauen.
Durchschnittlich etwa jede 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. 5 bis 10% der
Fälle lassen sich auf eine genetisch bedingte Prädisposition zurückführen. Am häufigsten verursachen Muationen in den Genen BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, PALB2, RAD51C. RAD51D und TP53 eine erbliche Form der Erkrankung. Die gleichen molekularen Ursachen hat der weniger häufige Eierstockkrebs. Der familiäre Brust- und/oder Eierstockkrebs weist häufig ein frühes Erkrankungsalter auf (Durchschnitt 50 Jahre, selten auch vor dem 25. Lebensjahr) und ist häufiger bilateral als das sporadische Mammakarzinom.

Indikation (SS-Leitlinien)

Eine Indikation der molekularbiologischen Untersuchung besteht bei Patientinnen in Familien mit:

– mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, davon eine mit Ersterkrankungsalter
unter 51 Jahren

-mindestens einer an Brustkrebs und einer weiteren an Eierstockkrebs erkrankten Frau

-mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau oder zwei Frauen mit
Ovarialkarzinom

-mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau unter 51 Jahren

-mindestens einer an einseitigem Brustkrebs erkrankten Frau unter 36 Jahren

-mindestens einem an Brustkrebs erkrankten Mann und zusätzlich einer an Brust- oder
Eierstockkrebs erkrankten Person

-triple negativer Brustkrebs (TNBC) unter 50 Jahre

Genetik

25 bis 50% der genetisch bedingten Fälle von Brust/Eierstockkrebs basieren auf
Mutationen in den Tumor-Suppressor-Genen BRCA1 und BRCA2. 5 bis 10% der Fälle
werden Mutationen in anderen bekannten Brustkrebsgenen zugeschrieben oder treten im
Rahmen seltener Syndrome auf. Bei den übrigen geht man von noch nicht
identifizierten Brustkrebsgenen aus.

Bei familiärem Brust/Eierstockkrebs wird eine erste (konstitutionelle) Gen-Mutation
von einem Elternteil geerbt (Keimbahnmutation). Der Erbgang ist autosomal dominant. Erst
wenn im Laufe des Lebens eine zweite, gewebespezifische (somatische) Mutation des
anderen, bis dahin nicht betroffenen Allels auftritt, kommt es zur Krebsentstehung. Da dieses Ereignis nicht immer
auftritt, erkranken nicht alle Mutationsträger, aber immerhin 60 bis 80% an Brust – und 20-40% an Eierstockkrebs.

Der Nutzen der molekulargenetischen Diagnostik liegt in einer Konkretisierung des
statistischen Risikos in einer betroffenen Familie. Sie ermöglicht eine prädiktive Genanalyse
bei gesunden Ratsuchenden einer solchen Familie. Mutationsträger/-innen können einer klinisch intensivierten Früherkennung zugeführt werden. Ein multimodales Früherkennungs-programm ist notwendig, da aufgrund des frühen Erkrankungsalters beim erblichen Mammakarzinom die allgemeinen Vorsorgemaßnahmen nicht ausreichen und zu spät kommen (bis zum 50. Lebensjahr sind 40 bis 50% der Mutationsträgerinnen erkrankt). Es besteht die Möglichkeit prophylaktischer Operationen, medikamentöser Prävention (Chemoprävention) und Modifikationen der adjuvanten Therapie bei bereits aufgetretenem Malignom.

Analytik

Mit Hilfe der NGS-Panel-Diagnostik werden bei Erfüllen der Indikationskriterien in einer ersten Stufe die Gene BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C und PALB2 untersucht. Deletionen und Duplikationen werden mittels MLPA analysiert. In einer zweiten Stufe (genehmigungspflichtig) werden zusätzlich die Gene RAD51D, CDH1, ATM, TP53, BRIP1, FANCM und PTEN untersucht.

Deletionen und Duplikationen in den Genen ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53 und BRIP1 werden mittels MLPA analysiert.